이번 과정에서 발표된 내용을 종합적으로 정리하면,
1960년대 탈리도마이드(thalidomide) 노출로 인한 대규모 선천성 사지기형(phocomelia) 발생은 의약품의 생식·발생독성 평가와 규제체계가 강화되는 결정적인 계기가 되었다. 이후 유럽과 미국을 중심으로 의약품의 유효성 및 안전성에 관한 규제 기준이 정립되었으며, 동물실험에서 확인된 생식·발생독성(DART, Developmental and Reproductive Toxicity) 자료를 사람에게 적용하기 위한 종간 외삽(extrapolation)과 위해성 평가방법이 발전하였다.
이러한 평가체계는 국제의약품규제조화위원회(ICH)의 지침을 통해 국제적으로 표준화되었다. 특히 ICH S5(R3)는 사람에게 사용되는 의약품의 생식·발생독성을 확인하기 위한 기본 지침으로, 임신 전 생식능력부터 수정·착상, 배아·태아 발달, 출생 및 출생 후 성장과 성적 성숙에 이르는 전 생식주기를 평가하도록 제시한다. 전통적으로는 다음 세 가지 시험이 핵심적으로 활용된다.
수태능 및 초기 배아발생시험
(FEED, Fertility and Early Embryonic Development)
배아·태아 발생시험
(EFD, Embryo-Fetal Development)
출생 전·후 발생시험
(PPND, Pre- and Postnatal Development)
다만 모든 의약품에 동일한 시험군을 일률적으로 요구하는 것은 아니다. ICH S5(R3)는 대상 환자군, 적응증, 투여경로, 약리기전, 약동학, 기존 독성자료 및 배아·태아 노출 가능성을 종합하여 시험전략을 설계하는 통합적·과학 기반 접근법을 강조한다. 또한 적절히 검증된 대체시험법은 제한된 조건에서 기존 동물시험을 연기하거나 대체하는 데 활용될 수 있다.
최근 DART 평가는 전통적인 동물시험 중심의 접근에서 벗어나 동물 사용을 줄이면서 사람에 대한 예측력을 높이는 방향으로 발전하고 있다. 이에 따라 새로운 접근방법론(NAMs, New Approach Methodologies), 유해발현경로(AOPs, Adverse Outcome Pathways), 기전적 연구 및 모델링 자료의 활용이 확대되고 있다. 최종 위해성 판단에서는 개별 시험 결과보다는 비임상·임상·약리학적·기전적 근거를 통합하는 근거중심평가(WoE, Weight of Evidence)가 중요하다.
단클론항체와 같은 바이오의약품의 비임상 안전성 평가는 ICH S6(R1)이 중심이 된다. 단클론항체는 종 특이적인 표적 결합과 약리활성 때문에 일반적인 설치류가 적절한 시험종이 되지 못할 수 있으므로, 사람과 유사한 표적 또는 epitope를 발현하는 약리학적 관련 동물종을 선택해야 한다. 비인간 영장류(NHP)가 유일한 관련 종인 경우에는 별도의 EFD 및 PPND 시험 대신, 임신 초기부터 출생 및 출생 후 발달까지 평가하는 강화된 출생 전·후 발생시험(ePPND)을 고려할 수 있다. 또한 작용기전, 유전자변형동물의 표현형, 계열효과 등 기존 근거가 생식·발생 위해성을 충분히 설명한다면 추가 동물시험이 불필요할 수도 있다.
유전자치료제는 ICH S5(R3)와 S6(R1)의 직접적인 적용 범위에 포함되지 않으므로 제품의 벡터 특성, 조직분포, 지속성, 유전자 발현, 생식세포 노출 및 삽입 가능성을 고려한 별도의 평가전략이 필요하다. ICH S12는 유전자치료제의 비임상 생체분포(biodistribution) 평가에 관한 국제 조화 지침으로, 투여 부위뿐 아니라 표적·비표적 조직에서 유전자치료제 또는 전달된 유전물질의 분포, 지속성 및 소실을 평가하도록 한다. 특히 남녀 생식샘에서 유전물질이 지속적으로 검출되면 난자·정자 등 생식세포 내 존재 여부와 비의도적 생식세포계열 통합 가능성에 대한 추가 평가가 요구될 수 있다. 다만 S12는 DART 전반을 규정하는 지침이 아니라, 유전자치료제의 생체분포 평가를 위한 보완적 지침이라는 점에 유의해야 한다.
이번 발표에서는 저분자 의약품뿐 아니라 단클론항체와 유전자치료제 등 다양한 치료 모달리티에 대한 생식·발생독성 평가 사례가 제시되었다. 이는 획일적인 동물시험 수행보다 제품의 특성, 작용기전, 표적의 생물학적 기능, 임상적 사용조건 및 사람의 노출 수준을 고려하는 맞춤형 비임상 개발전략으로 평가체계가 전환되고 있음을 보여준다.
또한 유럽의약품청(EMA) 관계자는 네 가지 단클론항체 사례를 통해 비임상 및 임상자료가 제품정보와 허가사항에 어떻게 반영되는지를 설명하였다. 특히 임신 중 금기, 사용상의 주의사항, 피임기간 및 임신계획에 관한 권고가 주요 논점으로 다루어졌다. 이러한 허가사항은 동물시험 결과만으로 결정되는 것이 아니라 작용기전, 태반 통과 시기, 임상 노출자료, 계열효과 및 질환을 치료하지 않았을 때의 위험을 포함한 종합적인 WoE 평가를 바탕으로 설정된다.
-2026. 9. 20 한정열-
이번 과정에서 발표된 내용을 종합적으로 정리하면,
1960년대 탈리도마이드(thalidomide) 노출로 인한 대규모 선천성 사지기형(phocomelia) 발생은 의약품의 생식·발생독성 평가와 규제체계가 강화되는 결정적인 계기가 되었다. 이후 유럽과 미국을 중심으로 의약품의 유효성 및 안전성에 관한 규제 기준이 정립되었으며, 동물실험에서 확인된 생식·발생독성(DART, Developmental and Reproductive Toxicity) 자료를 사람에게 적용하기 위한 종간 외삽(extrapolation)과 위해성 평가방법이 발전하였다.
이러한 평가체계는 국제의약품규제조화위원회(ICH)의 지침을 통해 국제적으로 표준화되었다. 특히 ICH S5(R3)는 사람에게 사용되는 의약품의 생식·발생독성을 확인하기 위한 기본 지침으로, 임신 전 생식능력부터 수정·착상, 배아·태아 발달, 출생 및 출생 후 성장과 성적 성숙에 이르는 전 생식주기를 평가하도록 제시한다. 전통적으로는 다음 세 가지 시험이 핵심적으로 활용된다.
수태능 및 초기 배아발생시험
(FEED, Fertility and Early Embryonic Development)
배아·태아 발생시험
(EFD, Embryo-Fetal Development)
출생 전·후 발생시험
(PPND, Pre- and Postnatal Development)
다만 모든 의약품에 동일한 시험군을 일률적으로 요구하는 것은 아니다. ICH S5(R3)는 대상 환자군, 적응증, 투여경로, 약리기전, 약동학, 기존 독성자료 및 배아·태아 노출 가능성을 종합하여 시험전략을 설계하는 통합적·과학 기반 접근법을 강조한다. 또한 적절히 검증된 대체시험법은 제한된 조건에서 기존 동물시험을 연기하거나 대체하는 데 활용될 수 있다.
최근 DART 평가는 전통적인 동물시험 중심의 접근에서 벗어나 동물 사용을 줄이면서 사람에 대한 예측력을 높이는 방향으로 발전하고 있다. 이에 따라 새로운 접근방법론(NAMs, New Approach Methodologies), 유해발현경로(AOPs, Adverse Outcome Pathways), 기전적 연구 및 모델링 자료의 활용이 확대되고 있다. 최종 위해성 판단에서는 개별 시험 결과보다는 비임상·임상·약리학적·기전적 근거를 통합하는 근거중심평가(WoE, Weight of Evidence)가 중요하다.
단클론항체와 같은 바이오의약품의 비임상 안전성 평가는 ICH S6(R1)이 중심이 된다. 단클론항체는 종 특이적인 표적 결합과 약리활성 때문에 일반적인 설치류가 적절한 시험종이 되지 못할 수 있으므로, 사람과 유사한 표적 또는 epitope를 발현하는 약리학적 관련 동물종을 선택해야 한다. 비인간 영장류(NHP)가 유일한 관련 종인 경우에는 별도의 EFD 및 PPND 시험 대신, 임신 초기부터 출생 및 출생 후 발달까지 평가하는 강화된 출생 전·후 발생시험(ePPND)을 고려할 수 있다. 또한 작용기전, 유전자변형동물의 표현형, 계열효과 등 기존 근거가 생식·발생 위해성을 충분히 설명한다면 추가 동물시험이 불필요할 수도 있다.
유전자치료제는 ICH S5(R3)와 S6(R1)의 직접적인 적용 범위에 포함되지 않으므로 제품의 벡터 특성, 조직분포, 지속성, 유전자 발현, 생식세포 노출 및 삽입 가능성을 고려한 별도의 평가전략이 필요하다. ICH S12는 유전자치료제의 비임상 생체분포(biodistribution) 평가에 관한 국제 조화 지침으로, 투여 부위뿐 아니라 표적·비표적 조직에서 유전자치료제 또는 전달된 유전물질의 분포, 지속성 및 소실을 평가하도록 한다. 특히 남녀 생식샘에서 유전물질이 지속적으로 검출되면 난자·정자 등 생식세포 내 존재 여부와 비의도적 생식세포계열 통합 가능성에 대한 추가 평가가 요구될 수 있다. 다만 S12는 DART 전반을 규정하는 지침이 아니라, 유전자치료제의 생체분포 평가를 위한 보완적 지침이라는 점에 유의해야 한다.
이번 발표에서는 저분자 의약품뿐 아니라 단클론항체와 유전자치료제 등 다양한 치료 모달리티에 대한 생식·발생독성 평가 사례가 제시되었다. 이는 획일적인 동물시험 수행보다 제품의 특성, 작용기전, 표적의 생물학적 기능, 임상적 사용조건 및 사람의 노출 수준을 고려하는 맞춤형 비임상 개발전략으로 평가체계가 전환되고 있음을 보여준다.
또한 유럽의약품청(EMA) 관계자는 네 가지 단클론항체 사례를 통해 비임상 및 임상자료가 제품정보와 허가사항에 어떻게 반영되는지를 설명하였다. 특히 임신 중 금기, 사용상의 주의사항, 피임기간 및 임신계획에 관한 권고가 주요 논점으로 다루어졌다. 이러한 허가사항은 동물시험 결과만으로 결정되는 것이 아니라 작용기전, 태반 통과 시기, 임상 노출자료, 계열효과 및 질환을 치료하지 않았을 때의 위험을 포함한 종합적인 WoE 평가를 바탕으로 설정된다.
-2026. 9. 20 한정열-